SMCラボラトリーズが毎⽉発信している研究コラムをご覧いただけます。
2025.02.02
弊社ではSTAMTMモデルを用いた経時的な遺伝子発現データ(RNA-seq data)の取得を実施致しました。 さらに、それだけでなくSTAMTMモデルとNASH-HCC患者の遺伝子発現データ比較を実施致しました。 その結果、多くの遺伝子の発現変動が共通しており、その他HCC患者の遺伝子発現変動とも共通していることが分かっております。この遺伝子発現比較データに興味がありますか？興味がある場合、ぜひ弊社までご連絡ください。 TAMTMモデルは、弊社SMCラボラトリーズが開発した世界初のNASHから肝ガンを発症する病態モデルマウスです。ヒトNASHと類似した病態（脂肪肝→NASH→肝線維化→HCC）を発症することから、これまで多くの薬効評価試験や基礎研究に活用されてきました。 STAMTMモデルの遺伝子発現データの利用についてご興味ある場合は是非お問い合わせください。
2025.02.02
本記事では、弊社クライアント様がGeneに投稿された論文についてご紹介いたします (Ishizawa et al., Gene. 2022)。 こちらの論文では、弊社が開発したNASHモデルマウス 【STAM™マウス】を用いた薬効評価の結果が示されております。 STAM™マウスは２型糖尿病を背景に持ち、経時的に脂肪肝→NASH→線維化→肝ガンを自然発症する病態モデルです。 本論文では、脂肪肝フェーズからNASH初期フェーズまでのSTAM™マウスに漢方である大柴胡湯を投与しており、大柴胡湯が腸内細菌叢を変化させることで脂肪肝を改善することが報告されております。 脂肪肝についてはNAFLD activity score (NAS)により評価されており、大柴胡湯を投与したSTAM™マウスではNASが有意に低値を示しております。 また、腸内細菌叢の多様性指数や通常の主要構成細菌の割合は、通常マウスと比較して、STAM™マウスでは低値を示しましたが、大柴胡湯を投与したSTAM™マウスでは改善されていることが示されております。 NAFLDおよびNASHは腸肝軸や腸内細菌叢が大きく関与していることが知られております。 腸から肝臓への血液供給は門脈という血管を介しており、腸に由来する一連の細菌、細菌の代謝物や毒素が、門脈を通じて肝臓に影響を与えます。 実際に、ヒト及びSTAM™マウスにおいて、腸内細菌叢の変化による腸内環境の悪化はNAFLDおよびNASHの発症や悪化に関与することが報告されております (Lixin et al., Hepatology, 2012; Jay et al., CMGH, 2015; Guoxiang et al., Oncotarget., 2016)。 本論文のように、腸内環境を改善することは、NAFLDやNASHの治療や予防に役立つことが期待されます。 腸内環境の改善に作用するプロバイオティクスやプレバイオティクスや、腸疾患の改善に繋がる化合物をお持ちの場合は評価してみるのはいかがでしょうか。 STAM™モデルを用いて、お持ちの化合物で薬効評価試験を試してみませんか？ これまでの経験を用いて試験をご提案することも可能です。 STAM™マウスの利用にご興味ある場合は、お気軽にお問い合わせください。
2025.02.02
本記事では、弊社が提供しているXenograftモデルおよびSTAM™モデルを用いたin vivoスクリーニング試験をご紹介します。 肝癌は、癌関連の死因3位に位置する癌種であり、B型およびC型肝炎ウイルス感染やNALFD/NASH、アルコール性障害などの慢性肝疾患を背景に発症します。様々な肝癌モデル動物が存在しますが、弊社では主にSTAM™モデルと同所移植モデルを2種を提供しております。 世界初のNASHから肝癌を自然発症する病態モデルマウスとして開発されたSTAM™は、慢性肝疾患であるNASHを背景に肝癌を発症します。そのため、ヒトで見られる発癌プロセス（肝障害-線維化-発癌）を考慮した薬効評価試験の実施が可能です。本モデルは、20週齢というごく短期間で肝癌を発症するモデルであり、ヒト肝癌および代表的な肝癌モデル（MUP transgenic、TAK1-knockout、DENおよびSTAM™）についてゲノムおよびトランスクリプトトームの比較を行った際、STAM™モデルが最もヒトに類似していることが報告されています（Dow et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA,. 2018）。 一方で同所移植モデルは、ヒト肝癌細胞株を肝臓に移植することで作製するため、比較的低コストかつ短期間（6週間）で薬効評価試験を実施することが可能であり、新規抗がん剤のin vivoスクリーニングに適したモデルであると言えます。しかし、肝癌発症に起因している基礎疾患までは再現しないために、発癌に至るまでの肝臓の変化を含めた薬効評価を行うことができません(Liu et al., Hepatoma Res., 2020)。 以上の事から、もし肝癌に対する化合物を複数お持ちでしたら、コストを抑えつつ薬効効果を評価が出来る同所移植モデルにてin vivoスクリーニング試験を行い、有効性が認められた化合物に対して、STAM™モデルを用いて基礎疾患への影響を含めて総合的に薬効を評価するのはいかがでしょうか。 弊社肝癌モデルに関して、ご関心がございましたらお気軽にお問い合わせください。
2025.02.02
本記事では、弊社が開発した世界初の非アルコール性脂肪肝炎（NASH）から肝癌を自然発症する病態モデルマウス-STAM™モデル-について、肝癌モデルとしての特徴をご紹介いたします。 STAM™モデルは、後期2 型糖尿病の背景を有し、脂肪肝、肝炎、肝線維化、そして肝癌へと病態が進行する病態モデルマウスです。 本モデルは、ヒトNASHにおいて高い臨床相関性を示すことから、多くのNASH治療薬候補の薬効評価に利用されてきました。 更に、HCCモデルとしても下記のような特徴と利点を有しております。 STAMTMモデル; ・ 肝細胞癌が、16週齢から認められ、20週齢では100%発症が認められます。 ・ 遺伝子改変を行っておらず、NASHを背景にHCCが自然発症します。そのため、微小環境を含めたガン組織構造の再現が可能となっております。 ・ クライアント様のご要望やニーズに沿って、予防試験や治療試験の実施が可能となっております。 上記に加え、STAMTMモデルでは、ヒトのHCCマーカーであるAFPやGlypican-3、Glutamine synthetaseの上昇が認められております。 また弊社には小動物用のCT装置もございますので、病態進行を多角的かつ正確に評価することが可能となっております。 資料のご請求やご質問等ございましたら、お気軽にお問い合わせください。
2025.02.02
本記事では、特発性肺線維症(Idiopathic pulmonary fibrosis, IPF)モデルとその特徴についてご紹介致します。 COVID-19発症後に見られる合併症については様々な報告がされており、特に肺の線維化は患者さんに長期的な影響を及ぼす可能性があります。 弊社では、この肺線維化の治療薬開発に利用可能なモデルとしてIPFモデルをご提供しており、これまでその有用性についてのご紹介を通じて多くのお客様にご利用頂いてきました。IPFに関する記事についてはこちらをご確認ください。 ブレオマイシン誘導性特発性肺線維症について ブレオマイシンはガンの治療に利用されていますが、その副作用として肺への影響が知られています。 このブレオマイシンは酸化ストレスによって肺に影響を及ぼした結果、肺の炎症や線維化が引き起こされると考えられており、肺線維化に対する薬剤開発研究の有用なモデルの一つとして知られています。 弊社IPFモデルについて 弊社のIPFモデルは、マイクロスプレイヤーを用いてブレオマイシンを気管内に単回投与することで誘導されます。肺へのブレオマイシンの局所投与によって肺胞上皮細胞に直接損傷が生じ、炎症細胞の浸潤と間質の線維化が引き起こされます。 弊社のIPFモデルの特徴 – ブレオマイシン暴露による再現性のある均一な病態を示すIPFモデルの10年以上の提供実績 – 低分子化合物、核酸、抗体といった様々なカテゴリーの被験物質の評価実績 – 陽性対照として、予防試験ではデキサメタゾン、治療試験ではニンテダニブを設定 – CTスキャン、生化学的解析、組織学的解析など、複数の解析項目が実施可能
2025.02.02
本記事では、弊社STAMTMマウスの肝細胞ガンへの関連性について、ご紹介致します。 肝細胞ガンは、最も発生頻度の高い原発性肝ガンであり、癌種における罹患率としては5番目に、癌関連の死因としては3番目に多いガンです（Shariff MI et al, 2009）。 また毎年、世界では約50万人以上のHCC患者が発生していると推定されています（Motola-Kuba D et al, 2006）。 弊社STAMTMマウスは、非アルコール性脂肪肝炎（NASH）のモデルマウスとしての特徴を有するだけでなく、20週齢で100％のマウスが発ガンするなど肝細胞ガンのモデルマウスとしての特徴も有します。 肝細胞ガンに対する治療戦略は、腫瘍の進行ステージと肝機能によって決定されます。 STAMTMモデルは、以下の特徴を示すことにより、ヒトのガンステージの概念を適用できる最初のマウスモデルである。 16-20週齢で、肝細胞ガンの平均腫瘍増殖率が150％ 腫瘍の転移がなく、肝機能が保持されている ヒト患者と同様の病態進行を示し、かつ短期間で発ガンする これらの特徴から、STAMTMマウスは、ヒトのガンステージ分類法であるBarcelona Clinic Liver Cancer Staging systemにおいて、Stage BまたはCであることが報告されております。 患者のガンステージに合わせた病態モデルマウスを使用することで、肝細胞ガンを対象とする薬効評価試験を行う際により適切な評価が可能であると考えております。
2025.02.02
本記事では、癌の中でも罹患率の高い癌の一つである肝臓癌と肝臓疾患として急激な増加を示している非アルコール性脂肪肝炎(NASH)の関係についてご紹介致します。 昨年、Nature Reviews Gastroenterology & Hepatologyに下記タイトルの論文が発表されました。 Global epidemiology of NAFLD-related HCC: trends, predictions, risk factors and prevention 10年以上前から弊社が着目してきたNAFLD-related HCCの存在が世界的にも認知されるようになってきています。 ・肝細胞癌とは 肝臓癌は世界で6番目に多いガンであり、2020年では癌関連の死因3位に位置する癌種です。 その中でも肝細胞癌(HCC)は肝臓癌の約90%を占めていることが知られています。 このHCC発症の原因としては、B型・C型肝炎、アルコール、糖尿病などが知られていますが、近年注目を集めているのがNAFLD/NASHになります。 ・NASHとHCCの関係性について NASHとは、非アルコール性の脂肪肝炎であり、脂肪肝から肝炎、線維化、そして最終的に肝癌に進行するという特徴を持ちます。 この疾患が注目を集めている理由として、NAFLD/NASH患者数と共に想定される潜在患者の多さにあります。 生活習慣変化に伴い、糖尿病や肥満を示す人口が多くなり、世界人口の1/4がNAFLDに罹患していると推定されており、NASHの発生率は今後10年間で最大56%も増加すると予測されています。 今日における肝細胞癌の原因は、B型・C型肝炎ウイルス感染に由来する慢性肝疾患ですが、近年の治療法進歩によりウイルス感染に由来するHCC患者は、今後減少すると考えられています。 一方で、生活習慣の変化に伴うNAFLD/NASH患者の増加により、これらに由来したHCC患者の増加が懸念されています。 弊社のSTAMTMマウスは弊社SMCラボラトリーズが開発した世界初のNASHからHCCを発症する病態モデルマウスであり、後期2型糖尿病の背景を有し、ヒトNASHと類似した病態（脂肪肝→NASH→肝線維化→HCC）を発症します。このマウスモデルでは各病態、及び現在増加が懸念されているNASH由来HCCに対する薬効評価試験が可能です。
2025.02.02
非アルコール性脂肪性肝炎（NASH）の病態発症および進行には、慢性的な遊離脂肪酸の過剰のみならず、多因子が関与していることが明らかになっております。 今日において、NASH治療候補薬として作用機序の異なる様々な分子が設計されておりますが、未だその有効性は限られています。 NASHの病態が複雑であることを考慮すると、単剤による治療ではなく、異なる経路を標的とする薬剤を組み合わせた併用療法が、より効果的ではないかと期待されています。 本日は、弊社が開発した世界初のNASHから肝癌を発症する病態モデルマウス-STAM™モデル–において、併用投与の評価事例をご紹介いたします[Jojima T et al., Diabetol Metab Syndr., 2016]。 本論文では、NASHに対するSGLT2阻害剤EmpagliflozinとDPP4阻害剤Linagliptinの単剤および併用投与の効果を検討しております。 下図の通り、STAM™において、併用投与によって相乗効果が生じたことで、単剤投与よりも強い抗線維化作用が認められました。 弊社では、今回ご紹介したケースの他にも、併用投与の評価実績が複数件ございます。 NASHに対する併用療法に関して、ご関心をお持ちでしたら弊社STAM™を用いた試験をご検討いただけますと幸いでございます。 STAM™マウスの利用にご興味ある場合は、お気軽にお問い合わせください。
2025.02.02
本記事では、NASHモデルの1つとして、広く利用されているCDAHFDモデルをご紹介したくご連絡いたしました。 本モデルは、通常マウスにコリン欠乏高脂肪食飼料を給餌することで病態を誘導する非肥満型のNASHモデルです。 肝臓への過剰な脂肪蓄積により肝障害マーカーが上昇、炎症細胞の浸潤、中心静脈周囲の強い肝線維化シグナル等、NASH患者の肝臓病理を再現しております。 NASHは複雑な病態進行を辿るため、ヒトの病態を完全再現できる動物モデルが確立されておりません。 そのため、目的に応じて複数の動物モデルを使用し、NASH病態への効果を多角的に評価することが必要になります。 弊社では、NASHモデルとしてCDAHFDモデルの他に、NASH初期段階の病態を再現したSTAM™モデルをご提供しております。 資料のご請求やご質問等ございましたら、お気軽にお問い合わせください。
2025.02.02
本記事ではSTAM™モデルを使用した非臨床薬効評価試験についてcase studyをご紹介します。 私たちのサポートは非臨床の薬効評価試験サービスだけですが、これまでの経験から私たちの提案を行い、クライアント様と何度もディスカッションを重ねました。結果、私たちのデータを使用することにより臨床試験に進んでいます。 弊社では、STAM™モデルに加え、肺、腎臓、その他の肝疾患モデルを用いた薬効評価試験を実施することが可能です。線維性・炎症性疾患モデルを用いた化合物の総合評価も可能です。 また、マーケティングおよびサイエンスチームとのZoomミーティングを設定して、私たちが提供するサービスと、あなたのプロジェクトをどのようにサポートできるかを簡単に説明することもできますので、ぜひご利用ください。
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