SMCラボラトリーズが毎⽉発信している研究コラムをご覧いただけます。
2025.01.27
肝癌モデルとしてのSTAMTM-HCC/IO+モデルの特徴についてご紹介させて頂きます。 下記URLの特設サイトも併せてご覧いただければ幸いです。 https://www.smccro-lab.com/Immuno-oncology/ 肝癌は世界で4番目に多い癌であり（Huang DQ et al, Nature Reviews Gastroenterology & Hepatology, 18, 223-238, 2021）、中でも、MASH/NASHに代表されるウイルス性肝炎の関与しない非B非C型の肝癌の割合は、年々増加しております。肝癌の治療薬としては、レンバチニブ、ソラフェニブといった分子標的薬の他、近年アテゾリズマブ+ベバシズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブといった免疫チェックポイント阻害剤が臨床の現場で使用されています（Chen C et al, frontiers in Immunology, 14, 1133308, 2023）。しかしながら、肝癌に対する免疫チェックポイント阻害剤の奏効率は0~14%と、他の癌腫（例えば、メラノーマの奏効率；35~70%）に比べて低いため、新規治療薬の開発が期待されている状況です（Tan S et al, JACC: CardioOncology, 4, 579-597, 2022, Valero C et al, JAMA Oncology, 7, 1245-1246, 2021）。 腫瘍免疫学におけるSTAMTM肝癌モデルには以下のような利点があります。 • 細胞傷害性T細胞（CD8陽性T細胞）の浸潤細胞数および局在などの評価が可能 • 免疫チェックポイント阻害剤の抗腫瘍効果を評価することが可能 • 標的病変の腫瘍径和の最大変化率をCTにより算出し、腫瘍発育阻害の評価ができる • 腫瘍の腫瘍遺伝子変異量（Tumor mutation burden）が高い • 自然発生する肝癌で腫瘍周辺に線維芽細胞、免疫細胞が存在し、免疫抑制性のある腫瘍微小環境を形成しているため、腫瘍微小環境およびそれを形成する因子（immunosuppressive…
2024.04.11
本日は、STAMTMマウスを用いたFGF21をターゲットとした薬効評価試験の実証例について、ご紹介をいたします。 2023年米国Akero社のEfruxifermin、イスラエル89bio社のPegozaferminがPhase 2bにおける良好な結果が公表され、今後の展開が期待されております。2024年1月時点で、Clinical trial gov.に登録されている臨床試験およびその非臨床試験を表1にまとめました。 表1. FGF21アナログのNASHに対する開発状況
2024.04.08
Immuno-oncology MASH Resmetirom STAM™
先日、United States Food and Drug Administration (FDA)は、MASHに対する初めての治療薬としてMadrigal Pharmaceuticalsが開発を行ったRezdiffra (resmetirom)の承認を発表しました。 弊社のSTAM™-HCC/IO＋モデルではこのresmetiromの評価経験があり、臨床試験でも評価されていた項目について、本モデルマウスにおける結果をご紹介します。 上図の通り、resmetiromの作用機序を考えた場合、 重要な脂質パラメータの改善や臨床試験のプライマリーエンドポイントに設定されているNAFLD activity scoreや線維化の改善も見られています。 このようにSTAM™-HCC/IO＋モデルは承認されたresmetiromが臨床試験で評価された項目の同様な改善が認められています。 STAM™-HCC/IO＋モデルを用いた化合物はこれまで15以上が臨床試験に進んでおり、病態再現性の非常に高いモデルとなります。 また、当社では、これまでにSTAM™マウスを用いて800以上の薬効評価試験を実施し、膨大なノウハウを有しており、最適な非臨床研究のご提案が可能です。 この機会にぜひ、当社にお問い合わせください。
2024.03.19
MASH Resmetirom STAM™
2024年3月14日に 業界を驚かせるニュースが舞い込んできました。 United States Food and Drug Administration (FDA)はMASHに対する初めての治療薬としてMadrigal Pharmaceuticalsが開発を行ったRezdiffra (resmetirom)の承認を発表しました。 FDAが初のMASH治療法を承認 これまで治療方法がなかった疾患に対し治療薬が承認されたことを、心から嬉しく思います。 もしお客様がこの状況下において、MASH治療薬を開発されている場合STAMTM-HCC/IO+モデルを利用することで、化合物の効果を最大限評価することが可能です。 上述の通り、RezdiffraがMASH治療薬として承認されたものの、臨床試験の結果によると少なくとも半数のMASH患者では病態の改善が認められていません。 これはMASHという疾患のメカニズムの複雑さによるものと考えられ、これまで治療薬開発が成功しなかった理由の一つです。 STAMTM-HCC/IO+モデルはMASHで生じる複雑な病態を反映しているモデルとして様々な経路の化合物の評価が行われ、臨床試験に進んでいる化合物も多く存在します。 以下の図ではPhase 2以降の臨床試験が実施されている化合物とそのターゲットを示しています。 上記の図で分かるように、STAMTM-HCC/IO+モデルは、MASHで見られる複雑な病態を再現し様々なターゲットが評価可能なモデルです。 複雑な病態を再現するこのモデルの利用によりお客様の化合物を評価すると共にRezdiffraとの複合投与による治療効果を評価することも可能となります。 STAMTM-HCC/IO+モデルではこれまでも化合物の複合投与試験の経験があり、相乗効果が見られることが確認されています。 STAMTM-HCC/IO+モデルを用いて、800以上の薬効評価試験を実施し、膨大なノウハウを有している私たちであれば、お客様に最適なご提案が可能です。 今回の歴史的ニュースは今後の研究の発展の第一歩となると思います。 このニュースに刺激を受け現在行っている評価試験から第2、第3の承認がでるよう一層邁進していきたいと思っております。 今回の承認に続く結果をお客様の研究でもお力添えができれば嬉しく思います。 この機会にぜひ、私たちにご連絡ください。
2024.03.14
癌治療薬の上市を目指す場合、疾患モデルマウスを選択するためには、ヒトの癌患者で見られる特徴を多く備えているモデルマウスを選択すべきです。これは、比較的発想しやすく、どのような疾患でも当てはまる普遍的な考えだと思います。癌治療薬開発ではこれまでゼノグラフトモデルが一般的に使用されており、癌腫瘍の評価に対して優れている面はあるものの、癌微小環境の再現や腫瘍の不均一性、免疫細胞の評価が出来ない等の課題があります。 さらに、このモデルで効果が見られた化合物の中で、United States Food and Drug Administration (FDA)によって承認された化合物は僅か5%という驚きの結果があります。 （Hutchinson et al., Nat. Rev. Clin. Oncol., 2011） このことからも、これまでの慣習や過去の経験が必ずしも考えに合った試験が出来ていないと言えるのではないでしょうか？肝癌の治療薬としては、レンバチニブ、ソラフェニブといった分子標的薬の他、近年アテゾリズマブ+ベバシズマブ、ニボルマブ、ペムブロリズマブといった免疫チェックポイント阻害剤が臨床の現場で使用されています。 (Chen C et al, frontiers in Immunology, 14, 1133308, 2023) これら化合物の評価を考えると、免疫細胞の評価や癌微小環境の再現が重要であることが、想像できると思います。以下にて、上述したポイントについて、4つの癌モデルの比較を行った表をご覧下さい。 その他のモデルを含め、さらに詳細な比較をおこなった結果はこちらから詳しくご確認できます。 https://www.smccro-lab.com/jp/news/details.php?news=196 繰り返しますが、あなたが癌治療薬の上市を目指す場合、疾患モデルマウスを選択するためには、ヒトの癌患者で見られる特徴を多く備えているモデルマウスを選択すべきです。 それを実現させるためには、多くの病態モデルの中からあなたにあったモデルマウスを提案できる非臨床CROをパートナーにすることが必要です。 わたしたちはこれまでSTAMTM-HCC/IO+モデルを用いて、800以上の薬効評価試験を実施し、多くのMASH/NASHやHCC治療候補薬を評価してきました。 私たちが保有している膨大なノウハウによりお客様が研究に専念できるお力添えができれば嬉しく思います。
2024.03.12
肺線維化モデルマウスを用いた薬効評価試験を考えている場合、そのモデルの一般的な試験デザインではなく、あなたの目的に合った肺線維化モデルの試験デザインを使用するべきです。 肺線維化モデルとしては、ブレオマイシン誘導性の肺線維化モデルが広く使用されており、一般的な試験デザインが公開されております。 しかしながら、一般的な試験デザインで実施された過去試験が豊富にあることから、ついつい過去の実績のある試験デザインを採用しているケースが見受けられるようです。 委託を受けた業者側も委託内容に沿って実験を行うだけの場合や該当試験の経験が少ない場合は、研究のご提案までは出来ていないケースが多いのではないでしょうか。 私たちは【非臨床専門コンサルティングCRO】として、IPFモデルマウスを用いて150以上の薬効評価試験を実施し、多くのIPF治療候補薬を評価してきました。 そんな私たちだからこそ、お客様に合った薬効評価試験のデザインがご提案可能です。 以下の試験デザインでは、ブレオマイシンモデルの一般的なデザインと細胞治療などを検討し、長期の投与を希望されている方向けの試験デザインを示しています。 上記の試験デザインには一般的な解析項目が含まれており、その一部の中からまずお客様がご興味あるに違いない肺線維化に関するデータを以下に共有いたします。 以上のように長期間に渡って肺の線維化が生じており、どの時期でも解析可能であることが分かるかと思います。 解析項目に含まれるその他のデータにご関心はありませんか？ 詳しい結果はこちらのページでご紹介しています。 https://www.smccro-lab.com/jp/news/details.php?news=195 くり返してお伝えしたいことは、肺線維化モデルマウスを用いた薬効評価試験を考えている場合、そのモデルの一般的試験デザインではなく、目的に合った肺線維化モデルの試験デザインを使用するべきです。 お客様の化合物の効果を引き出すため、画一的なデザインの試験ではなく、お客様の化合物の評価に適した病態モデルの試験デザインを使用してください。 IPFモデルマウスを用いて150以上の薬効評価試験を実施し、膨大なノウハウを有していてる私たちであれば、お客様に最適なご提案が可能です。
2024.03.07
当然ながらお客様の化合物の評価を行うためには、一般的なIPFの病態モデルマウスではなく、評価に適した肺線維化モデルを使用するべきです。 しかしながら、それが出来ていないケースが見受けられるようです。 それは、IPFの病態を再現するモデルとしてブレオマイシン誘導性の肺線維化モデルが一般的に使用されていますが、病態誘導方法や期間、評価項目について研究者の方が知らずに業者に試験委託を実施されていることがあります。 これは研究者の方だけではなく業者側にも問題があるようです。 確立された線維化の改善を見るため、本来の希望より短い投与期間で化合物の評価を行ったり、 長期間続く線維化を改善するため、一般的なIPFモデルを使用すると本来確認したかった効果や結果を間違って認識する可能性があります。 細胞治療や核酸治療などで有効性を示すまで時間が必要な場合、線維化の改善を確認したい場合でも、ブレオマイシンの投与前に投薬することで予防的効果を確認する試験系になっているケースも少なくありません。 以下の表ではIPF研究における病態誘導期間と使用するマウス週齢の多様性を示しています。 Young×Standardタイプ： まず肺線維化に対する効果を見たい場合 Aged×Standardタイプ： 線維化修復能の低いマウスを使用したい場合 Young×Chronicタイプ： 細胞治療など長期間の投与が必要な場合 実際の使用例・結果はこちらのページでご紹介しています。 詳しくはこちらをご覧下さい。 https://smccro-lab.com/jp/news/details.php?news=194 繰り返しますが、お客様の化合物の評価を行うためには、一般的なIPFの病態モデルマウスではなく、評価に適した肺線維化モデルを使用するべきです。 化合物の効果を最大限引き出すため、画一的な病態モデルの使用ではなく、評価に適した病態モデルマウスを用いてください。 それを実現させるには結果と比較を行った上で臨床試験に臨むことが出来る非臨床CROをパートナーにすることでしょう。 わたしたちはIPFモデルマウスを用いて150以上の薬効評価試験を実施し、多くのIPF治療候補薬を評価してきました。私たちが保有している膨大なノウハウによりお客様が研究に専念できるお力添えができれば嬉しく思います。
2024.03.05
あなたが治療薬の上市を目指す場合、疾患モデルマウスを選択するためには、同じパスウェイで作用・効果を示し、臨床に進んでいる化合物の評価経験があるモデルマウスを選択すべきです。 なぜなら、MASH/NASHの潜在的な治療ターゲットは多数存在するものの、それがヒトとマウスで同様の効果を示すかは未知数となります。 しかし、過去に臨床試験まで進んだ化合物であれば、MASH/NASHに対する効果は評価されており、同じパスウェイも同様に効果を示すことが期待されます。 さらに、既存の薬剤はまだ上市していないため、非臨床レベルでその薬剤と効果の比較を行うことで、高い効果を期待できる薬剤を臨床試験に進めることが可能となります。 以下は臨床試験に進んでいる化合物の内、過去にSTAMTMモデルを用いて評価経験がある化合物と関連するパスウェイを示した模式図です。 上記の化合物を用いた病態の【評価結果】はこちらからより詳しくご確認できます。 こちらもご覧下さい。 https://www.smccro-lab.com/jp/news/details.php?news=193 繰り返しますが、あなたが治療薬の上市を目指す場合、疾患モデルマウスを選択するためには、同じパスウェイで作用・効果を示し、臨床に進んでいるモデルマウスを選択すべきです。 それを実現させるには結果と比較を行った上で臨床試験に臨むことが出来る非臨床CROをパートナーにすることでしょう。 わたしたちはNASH領域におけるパイオニアとして、これまでSTAMTMモデルマウスを用いて800以上の薬効評価試験を実施し、多くのMASH/NASH治療候補薬を評価してきました。私たちが保有している膨大なノウハウによりお客様が研究に専念できるお力添えができれば嬉しく思います。
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